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Medicamentos
nuevos. Aliskiren: se suspende el estudio ALTITUDE antes de ser terminado.
Dras. Silvia
Xavier, Camila Ramos, Maynés López, Gustavo Tamosiunas.
El estudio de fase III, multinacional,
randomizado, doble ciego, ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using
Cardio-Renal Endpoints) iniciado en enero de 2009, que pretendía tener un
seguimiento de 48 meses, fue suspendido en diciembre de 2011 por un comité de
seguimiento de datos independiente para la supervisión de este estudio, debido
a que luego de 18-24 meses, hubo un aumento en la incidencia de efectos
adversos.
Aliskiren es un inhibidor directo de
la renina, que disminuye no solo los niveles de esta sino también los de
aldosterona, angiotensina I y
angiotensina II. Esto tendría ventajas sobre los inhibidores de la angiotensina
(IECA) y los antagonistas de la receptores de angiotensina II (ARAII), al
bloquear el primer paso del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). A
diferencia de éstos, disminuye la actividad de la renina plasmática, lo cual le
brindaría un beneficio teórico sobre los mismos, ya que ésta se asocia con
aumento del riesgo cardiovascular. El mismo fue aprobado en 2007 por la Agencia
Europea de Medicamentos (EMA por sus siglas en inglés) y por la Food and Drug
Administration (FDA) en los Estados Unidos para el tratamiento de la
hipertensión arterial como monoterapia o asociado a otros medicamentos. Su
eficacia y seguridad se investigó en estudios clínicos que incluyeron más de
57.000 pacientes, ninguno de los cuales tuvo un seguimiento mayor a un año,
donde demostró mayor eficacia que el placebo e igual eficacia que otros
antihipertensivos en pacientes con hipertensión arterial (HTA) leve a moderada
no asociada a otras patologías.
El estudio ALTITUDE incluía 8.606 pacientes
provenientes de 36 países, controlado con placebo, y su objetivo era evaluar la
eficacia y seguridad de aliskiren para reducir la morbilidad y mortalidad
cardiovascular y renal al asociarlo al tratamiento convencional (IECA o ARA
II), en pacientes diabéticos tipo 2 de alto riesgo.
Se sabe que los pacientes diabéticos
tipo 2 tienen riesgo aumentado de presentar eventos cardiovasculares y renales
(2-4 veces). Debido a las implicancias del SRAA en la patogénesis de la macro y
microangiopatía en pacientes diabéticos, resultaba tentadora la idea de
bloquear el mismo en etapas sucesivas para obtener una mayor inhibición del
eje. Otros estudios como el VALIANT y ONTARGET ya han fracasado en
mostrar beneficios con el bloqueo dual del SRAA con IECA y ARA 2, pero se
esperaba hallarlos con un inhibidor directo de la renina.
El estudio ALTITUDE se suspendió
porque no se encontró mayor beneficio de adicionar este fármaco a los
antihipertensivos convencionales y además se identificaron eventos adversos
importantes: aumento del stroke no fatal después de 18-24 meses, complicaciones
renales, hiperpotasemia e hipotensión.
El 17 de febrero de 2012, la EMA emite
la siguiente recomendación: “Aliskiren debe ser contraindicado en pacientes con
diabetes mellitus o insuficiencia renal moderada o severa, que están recibiendo
IECA o ARA II. Tampoco recomienda la utilización de las combinaciones de
aliskiren con otros fármacos, ya que no se puede excluir la aparición de
efectos adversos.”
Esta
nueva evidencia aporta más información sobre el rol de los inhibidores de la
renina en el tratamiento de la hipertensión arterial, y como se mencionó en
boletines pasados, no constituye una opción de primera línea. Aliskirén no ha
podido demostrar mayor eficacia en la reducción de la morbimortalidad de los
hipertensos, sean o no diabéticos, y además su perfil de seguridad parece
inadecuado.
Es importante reconocer los alcances y las limitaciones de los nuevos medicamentos, y la importancia de
tener para ellos una actitud crítica,
reflexiva y cautelosa a la hora de su
prescripción (entendiéndose por prescripción
al concepto usado en farmacología clínica y que involucra una serie de
etapas y factores que escapan a este artículo).
Al momento de la comercialización, como es sabido
se inicia la llamada fase IV de los medicamentos, por tanto se inicia (pero no
se termina) la etapa del estudio de la efectividad del medicamento en lo que
respecta a beneficios y riesgos en situaciones reales de uso. Hasta el momento solo contamos con datos de
eficacia (condiciones ideales y por tanto alejadas muchas veces de la vida
realidad), en un número pequeño de individuos, por lo que la información habitualmente está sesgada,
limitada y en donde disponemos (por diferentes motivos) de mayor información
sobre sus probables beneficios y menos respecto a la información sobre su
seguridad. Los ensayos clínicos
controlados, si bien aportan la mejor evidencia sobre eficacia presentan
limitaciones en cuanto a número de pacientes incluidos, condiciones de uso de los medicamentos,
además de contar con estricta monitorización clínica y paraclínica (que
habitualmente no es la situación en la práctica habitual), consiguiendo además
un nivel más elevado de adhesión al tratamiento. Las condiciones en las que fue estudiado
aliskirén difieren por tanto
necesariamente de la práctica clínica habitual, especialmente porque se trata
de un medicamento aprobado para el tratamiento del HTA leve a moderada, por
tanto puede llegar a ser muy elevado el número de pacientes expuestos.
El otro aspecto se refiere a
la importancia de tener en cuenta que tipo de variables se estudian, es decir si son blandas,
subrogadas o duras a la hora de considerar la extrapolación a nuestros
pacientes. Todas estas variables son importantes, tanto para la calidad de vida
como para la sobrevida de nuestros pacientes y debemos tenerlo en cuenta a la
hora de su prescripción, es decir que objetivos terapéuticos nos fijamos, como
los monitorizamos y como los comparamos con los medicamentos de reconocido uso.
Esto es especialmente importante a propósito del tratamiento de la hipertensión
arterial y del papel que tienen por ejemplo los betabloqueantes de enorme
evidencia y uso acumulado, y que hoy
están generando discusiones quizás demasiado “apasionadas” a propósito de
agunos datos sobre el riesgo cerebro vascular (comentados en este informe a
propósito de aliskiren), y que serán
motivo de otro artículo.
Bibliografía:
1. H-H. Parving, B. M. Brenner , J. J. V McMurray , D. de Zeeuw, S M. Haffner,
S. D. Solomon, et al. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal
Endpoints (ALTITUDE): rationale and study design. Nephrol Dial Transplant
(2009) 24: 1663–1671.
2. EMA: New Aliskiren Restrictions and Decisions on Aprotinin, Orlistat; disponible
en:http://www.medscape.com/viewarticle/758925?src=emailthis.
3. Novartis announces termination of ALTITUDE study with Rasilez®/Tekturna® in
high-risk patients with diabetes and renal impairment; Basel, December 20,
2011; disponible en:http://www.novartis.com/newsroom/media-releases/en/2011/1572562.shtml.
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