Nuevos medicamentos. Nuevas
opciones terapéuticas para la trombocitopenia autoinmune del adulto.
Dras. Camila Ramos, Maynés López
La trombocitopenia
autoinmune se caracteriza por presentar una disminución de la vida media
plaquetaria, determinada por la producción de autoanticuerpos dirigidos contra
los complejos glucoproteicos de la membrana; además también se plantea la
reducción de la producción plaquetaria por daño directo de megacariocitos por
anticuerpos. La trombocitopenia autoinmune puede ser idiopática - diagnóstico
de exclusión- o estar asociada a infecciones (VIH, VHC), sindromes
linfoproliferativos, lupus eritematoso sistémico, anticuerpos antifosfolipícos
o medicamentos.
El objetivo del
tratamiento de la trombocitopenia autoinmune es alcanzar recuentos plaquetarios
seguros, que disminuyan el riesgo de sangrado, recomendándose iniciar
tratamiento con plaquetopenias menores a 30.000/ mm3. (1)
Actualmente el
tratamiento de primera línea para esta entidad lo constituyen los
glucocorticoides sistémicos y el uso de inmunoglobulina intravenosa cuando se
requiere un incremento rápido del número de plaquetas. (1) Para el caso de
pacientes refractarios, se plantea la esplenectomía y se han sugerido algunas
opciones off label como el uso de azatioprina o rituximab.
Dado que la
patogenia de la trombocitopenia autoinmune incluye la destrucción plaquetaria
mediada por anticuerpos y la reducción en la producción plaquetaria, la
estimulación de la producción plaquetaria podría ser efectiva. Recientemente,
han sido desarrollados y aprobados los agonistas del receptor de la
trombopoyetina: romiplostim y eltrombopag.
La trombopoyetina
es una citocina que promueve la proliferación y diferenciación de los
megacariocitos desde la médula ósea. En muchos pacientes con trombocitopenia
autoinmune, los niveles de la misma se encuentran en rango normal a pesar de la
trombocitopenia. (3) (4)
La Food and Drug
Administration (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aprobaron el
uso los agonistas del receptor de trombopoyetina para pacientes adultos,
esplenectomizados con púrpura trombocitopénica autoinmune idiopática
refractarios a corticoides e inmunoglobulina, y para pacientes no
esplenectomizados en quien la cirugía esté contraindicada. (2)
En nuestro medio
sólo se encuentra disponible Eltrombopag, del cual haremos referencia a algunos
datos de eficacia y seguridad. Interacciona con el receptor de trombopoyetina,
induciendo la proliferación y diferenciación de megacariocitos en las células
progenitoras de la médula ósea, siendo 7-9 veces menos potente que la TPO
endógena. (EMA)
Se administra por
vía oral y su concentración máxima se alcanza a las 2-6 hs. Tiene alta unión a
proteínas plasmáticas (>99.9%), principalmente albúmina. Su administración
concomitante con antiácidos y otros productos que contienen cationes
polivalentes, reducen su absorción. Se metaboliza extensamente, y su principal
vía de excreción es fecal (59%), con eliminación de metabolitos también por vía
urinaria. Su vida media de eliminación es de aproximadamente 21-32 hs.
Con respecto a su eficacia
analizaremos dos ensayos clínicos fase III, multicéntricos, randomizados, doble
ciego, comparados con placebo. El estudio “Eltrombopag for the Treatment of Chronic Idiopathic
Thrombocytopenic Purpura”, publicado en 2007, incluía 118 adultos con trombocitopenia
autoinmune y recuento de plaquetas inferior a 30.000/mm3. Se realizó un
seguimiento por 6 semanas, catalogándose como respondedores a los pacientes que
alcanzaban un recuento de plaquetas mayor a 50.000/mm3. Se comparó
un grupo recibiendo placebo con grupos recibiendo dosis crecientes de
eltrombopag (30, 50 y 75 mg/día) a los 43 días. El objetivo primario fue
logrado en el 11% de los pacientes que recibían placebo, y en 28, 70 y 81% de
los que recibían eltrombopag en dosis crecientes. El sangrado disminuyó en los
grupos recibiendo 50 y 75 mg/día de eltrombopag con respecto al placebo. La
incidencia y severidad de los eventos adversos fue similar en el grupo placebo
y con eltrombopag. (5)
El estudio “Eltrombopag for management of chronic immune
thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study” publicado en 2011, incluyó 197 pacientes con criterios
de inclusión similares al anterior pero un seguimiento de 6 meses. Se
randomizaron en dos grupos recibiendo placebo o eltrombopag 50 mg/día. Se
catalogó como respondedores a aquellos pacientes que alcanzaban un recuento
plaquetario entre 50.000/mm3-400.000/mm3 en al menos un
control durante el estudio. El 79% de los pacientes recibiendo eltrombopag
respondió al tratamiento al menos una vez durante el estudio, comparado con 28%
del grupo placebo, y las tasas de respuesta fueron mayores en los pacientes
recibiendo eltrombopag durante los 6 meses de seguimiento (OR 8,2, 99% CI
3,59–18,73;p<0,0001). En los pacientes recibiendo eltrombopag hubo más
eventos tromboembólicos (2%), aumento de las concentraciones de
aminotransferasa (7%) y bilirrubina total (4%), que en los que recibían
placebo, pero por otro lado se registraron más sangrados importantes en el
grupo placebo que con eltrombopag (7% vs. <1%). (6)
En lo que se
refiere a seguridad, los aumentos de las transaminasas y la bilirrubina
fueron en general leves, reversibles y no acompañados de síntomas clínicos de
falla hepática. De cualquier manera, se sugiere medir los niveles séricos de
ALT, AST y bilirrubina antes de iniciar el tratamiento con eltrombopag y
monitorizarlos periódicamente durante el tratamiento. (2)
En pacientes con
trombocitopenia autoinmune pueden ocurrir complicaciones trombóticas/tromboembólicas.
Un metanálisis, describió que se produciría un evento tromboembólico adicional por cada 55
pacientes tratados con agonistas de TPO, representando esto un mayor número de
eventos tromboembólicos pero sin significación estadística (7)
En la mayoría de
los pacientes, tras la interrupción del tratamiento con eltrombopag, los
recuentos de plaquetas vuelven a los niveles basales en 2 semanas, lo que
aumenta el riesgo de sangrado y en algunos casos puede conducir a sangrado. (2)
No se ha establecido
la eficacia y seguridad de eltrombopag para su uso en otras condiciones
trombocitopénicas incluyendo trombocitopenia inducida por quimioterapia y
síndromes mielodisplásicos. (2)
Hasta el momento,
eltrombopag parece una opción efectiva y segura para este pequeño grupo de
pacientes, con el objetivo de mantener los niveles de plaquetas en rangos de
seguridad. Como con todo medicamento de uso reciente deberemos continuar
vigilando su efectividad y seguridad.
Bibliografía:
1. Neunert C, Lim W,
Crowther M, Cohen A, Solberg L, Jr and Mark A. Crowther. The American Society
of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune
thrombocytopenia. Blood. 2011;
117,16.
2. Ficha técnica Revolade®.
3. Chang M, Suen
Y, Meng G, et al. Differential mechanisms in the
regulation of endogenous levels of thrombopoietin and interleukin-11 during
thrombocytopenia: insight into the regulation of platelet production. Blood 1996;88:
3354-62.
4. Aledort LM, Hayward CP, Chen MG, Nichol JL, Bussel J. Prospective
screening of 205 patients with ITP, including diagnosis, serological markers,
and the relationship between platelet counts, endogenous thrombopoietin, and
circulating antithrombopoietin antibodies. Am J Hematol 2004;76:
205-13.
5. Bussel
JB, Cheng G, Saleh MN, Psaila B, Kovaleva L, Meddeb B, et al. Eltrombopag for the Treatment of Chronic Idiopathic
Thrombocytopenic Purpura. N Engl J Med
2007;357:223747.
6. Cheng
G, Saleh MN, Marcher C, Vasey S, Mayer B, Aivado M, et al. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia
(RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. Lancet 2011; 377: 393–402.
7. Catala-Lopez
F, et al. Risk of thromboembolism treated with
thrombopoietin receptor agonists in adult patients with thrombocytopenia:
systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Med Clin
(Barc). 2012. doi:10.1016/j.medcli.2011.11.023
s. Brain 2000.123:9-18.
|