Las enfermedades
cardiovasculares, incluídos los sindromes coronarios agudos (SCA) con elevación
del ST y sin elevación del ST (SCASEST), son la principal causa de mortalidad.
El tratamiento con antiagregantes plaquetarios ha demostrado reducir dicha
mortalidad, por lo que la CHEST,
AHA y NICE recomiendan en sus guías de práctica clínica utilizar antiagregación
dual con ácido acetilsalicílico (AAS) en
combinación con clopidogrel para prevenir la recurrencia de SCA y luego de
angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP). Dado que la respuesta al
tratamiento con clopidogrel presenta gran variabilidad individual debido a
polimorfismos genéticos en su metabolismo e interacciones farmacológicas
(siendo la más relevante con los inhibidores de la bomba de protones, tratado
en el Boletín Farmacológico: Volúmen 2, Número 1 / Abril
2011), surge prasugrel como posible alternativa
terapéutica.
Prasugrel
es un antiagregante plaquetario del grupo de las tienopiridinas, junto a
ticlopidina y clopidogrel, que actúa por bloqueo irreversible del receptor P2Y12
plaquetario. Es un profármaco, biotransformado a su metabolito activo por
isoenzimas del citocromo P450, de las cuales las más importantes son CYP3A4 y CYP2B6. Tiene elevada unión de su metabolito
activo a proteínas plasmáticas (98%). Se elimina por la orina (68%) y en las
heces (27%) como metabolitos inactivos. El metabolito activo tiene una vida
media de 7,4 horas. Se debe tener precaución en su uso en pacientes mayores de
75 años, peso menor de 60 kilos, insuficiencia hepática y renal leves a
moderada, riesgo de sangrado, tratamientos con medicamentos que aumenten el
riesgo de sangrados como anticoagulantes, AINEs, fibrinolíticos, etc. Se
clasifica dentro de la categoría B para su uso durante el embarazo. Está
contraindicado en pacientes con sangrados activos, antecedentes personales de
accidente isquémico transitorio (AIT) y/o stroke, insuficiencia hepática grave
e insuficiencia renal severa.
Prasugrel
fue aprobado por FDA (como Effient®) y por EMA (como Efient®) en julio y
febrero del 2009 respectivamente, para la prevención de eventos
aterotrombóticos en pacientes con SCA sometidos a ACTP primaria o aplazada,
junto a AAS. Se administra por vía oral y se recomienda iniciar el tratamiento
con una dosis única de carga de 60 mg y continuar con 10 mg día.
La
eficacia de prasugrel se evaluó en el estudio “Therapeutic Outcomes by
Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial
Infarction 38”
(TRITON-TIMI 38), un ensayo clínico controlado, multicéntrico, aleatorizado,
doble ciego, de no inferioridad, que incluyó 13.608 pacientes con SCA con ACTP
programada, con una duración de 15 meses. Se comparó prasugrel a una dosis de
10 mg/día (previa dosis carga de 60 mg) versus clopidogrel 75 mg/día (previa dosis
carga de 300 mg), ambos administrados conjuntamente con AAS (75 a 162 mg/día). La variable
principal compuesta de eficacia fue: mortalidad cardiovascular, infarto agudo
de miocardio (IAM) no fatal y stroke no fatal. Prasugrel mostró un 19% de reducción del
riesgo relativo en la variable principal en comparación con clopidogrel. Esta
diferencia entre ambos grupos se atribuyó a una incidencia de IAM no fatal significativamente
menor en el grupo de prasugrel, sin haber encontrado diferencias en la
mortalidad por todas las causas. Se observó una reducción en la incidencia de trombosis
del stent en un 52% de los pacientes tratados con prasugrel. En un subanálisis,
estratificando los pacientes diabéticos (3146 diabéticos de los cuales 776 eran
insulino dependientes), se encontró mayor beneficio clínico neto respecto de la
variable principal en el grupo de prasugrel, con mayor relevancia en los
diabéticos insulino dependientes.
En
cuanto a su seguridad, el principal efecto adverso fueron los sangrados. En
este estudio, un mayor número de pacientes tratados con prasugrel tuvo sangrados mayores, con un aumento significativo en sangrados no-fatales y fatales. No
hubo aumento significativo de hemorragias intracraneales en el grupo de
prasugrel, excepto en pacientes con antecedentes personales de stroke o AIT.
Otros efectos adversos menos frecuentes fueron trombocitopenia y
neutropenia.
Se encuentra en curso un
ensayo clínico fase III (TRILOGY ACS, NCT00699998) en el cual se está evaluando la eficacia y
seguridad de prasugrel (y AAS) en comparación con clopidogrel (y AAS) en
pacientes con SCASEST que reciben tratamiento médico, y que no son candidatos a
ACTP.
Del
estudio TRITON-TIMI 38 destacamos las siguientes limitaciones metodológicas:
seguimiento de corta duración (15 meses) para las variables de eficacia
evaluadas, utilización de la mitad de la dosis carga de clopidogrel
recomendada, mayor tiempo entre dosis carga de clopidogrel y ACTP que prasugrel
y uso de una variable de eficacia combinada. Prasugrel, junto a AAS, ha
demostrado prevenir el IAM y la trombosis del stent en pacientes con SCA
sometidos a ACTP con mayor eficacia que clopidogrel, a expensas de un aumento
del riesgo de sangrados mayores (incremento en 50% de sangrados mayores no fatales y
aumento de 4 veces el riesgo de sangrados mayores fatales). El
mayor beneficio de prasugrel en la variable principal compuesta de eficacia, se
debió a la disminución de IAM no fatal sub-clínico, del cual se desconoce su
pronóstico a largo plazo. El beneficio clínico neto de prasugrel versus
clopidogrel en la población general del estudio no es relevante, sin embargo, en
el subgrupo de pacientes con diabetes mellitus el balance entre benefico-riesgo
es mas favorable a prasugrel. Esto es un análisis de subgrupo por lo que estos
datos deben considerarse como una tendencia hasta que exista mayor evidencia. El
perfil que diferencia a prasugrel de clopidogrel es básicamente farmacocinético,
debido a que el primero se metaboliza escasamente por la CYP 2C19, con consiguiente
menor interacción con los inhibidores de la bomba de protones y no presenta
polimorfismo genético en su metabolismo, por lo que no se ha descripto
resistencia intrínseca a su efecto farmacológico.
Según
la evidencia descrita, se hace difícil concluir el rol de prasugrel en el
tratamiento de la prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes con SCA sometidos
a ACTP primaria o aplazada, por lo que es necesaria mayor evidencia para
determinar el grupo de pacientes que obtendrán un claro beneficio.
Recientemente
se autorizó en Europa el uso de un nuevo antiagregante plaquetario
“Ticagrelor”, que será tratado en el próximo boletín.
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