Actualización de la evidencia del tratamiento específico de COVID-19.
30 de marzo 2020
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Al día de hoy siguen sin existir tratamientos específicos aprobados para COVID-19 por las distintas entidades regulatorias. El objetivo del presente documento es actualizar la evidencia existente que se suma a la ya publicada el 23 de marzo desde el Departamento de Farmacología y Terapéutica.
Los principales cambios de este documento hacen referencia a la incorporación y análisis de la evidencia sobre tratamientos preventivos, actualización de los estudios en curso según datos de la base ClinicalTrial.gov de Estados Unidos, incorporación de recomendaciones y acciones para el tratamiento en Francia, Brasil, Ecuador y Chile. Aún no se cuenta con evidencia que surja de ensayos clínicos controlados aleatorizados de calidad metodológica adecuada como para hacer recomendaciones.
Uso profiláctico de fármacos
Como ya se comentó en el documento anterior, no hay vacunas disponibles para la prevención de esta enfermedad ni estarán disponibles en el futuro cercano. El uso de fármacos como los que se están evaluando para el tratamiento etiológico, tanto en la preexposición como la postexposición, sería otra estrategia posible.1-3
Sin embargo, no existe evidencia actual del beneficio para prevenir la infección por SARS-CoV-2 y por tanto no puede recomendarse su uso ni en personal de salud ni en la población general. En Ecuador ya han hecho recomendaciones al respecto en el mismo sentido sobre el uso de hidroxicloroquina.4
En la base de datos de ClinicalTrials.gov se hallaron 5 estudios que evaluarán el uso preventivo de hidroxicloroquina en contactos, personal de salud u otros actores de primera línea de atención (NCT04308668, NCT04304053, NCT04318015, NCT04303507, NCT04318444).
En China se llevó a cabo un estudio caso control para evaluar el beneficio de arbidol u oseltamivir. A los 24 días de la exposición se recogió información sobre uso de profilaxis y aparición de síntomas. En este estudio, 45 familiares contactos de algún caso usaron arbidol y uno de ellos enfermó y de los 21 familiares que usaron oseltamivir o sin tratamiento, 12 enfermaron. Del personal de salud, 55 usaron arbidol y uno enfermó, 68 usaron oseltamivir y 7 enfermaron. La relación de riesgo, calculada por el OR, fue significativa para arbidol y al contrario, aumentó el riesgo de infección con oseltamivir (arbidol en familiares: OR 0,011; IC 95% 0,001-0,125, p=0,0003; en personal de salud: OR 0,049, IC 95% 0,003-0,717, p= 0,0276; oseltamivir en personal de salud: 20,446, IC 95% 1,407-297,143, p= 0,0271). Estos resultados deben interpretarse muy cuidadosamente dado que la metodología utilizada no permite sacar conclusiones confiables sobre eficacia. Se requieren estudios clínicos controlados y de gran escala para poder hacer cualquier tipo de recomendación al respecto. Las diferencias halladas entre arbidol y oseltamivir, además pueden explicarse por la mayor exposición y riesgo que tuvieron los que utilizaron oseltamivir.5 En ClinicalTrial.gov no se hallaron otros estudios en curso sobre estos antivirales.
Algunos autores han planteado que el nivel nutricional óptimo sería un factor protector contra la infección, y han teorizado sobre el rol de diferentes vitaminas y minerales. El uso de algunos de estos preparados se ha probado en infecciones respiratorias previas pero aún no hay evidencia en este virus, así como tampoco una asociación de riesgo con el estado nutricional para contraer la infección.6
Por tanto, a la fecha no hay evidencia adecuada para proponer el uso preventivo de ninguno de los tratamientos mencionados. La automedicación y el uso sin recomendación médica en este sentido puede ser extremadamente perjudicial. Se han notificado casos de personas que han fallecido por efectos tóxicos o errores de medicación con el uso de los antimaláricos.7
Uso terapéutico de fármacos
El manejo terapéutico se basa, como en cualquier otra infección respiratoria de etiología viral que no tiene tratamiento específico, en el tratamiento sintomático según el tipo de complicaciones.1 La evidencia sobre el uso de tratamientos específicos hasta hoy disponible (revisada para este documento hasta el 29 de marzo) es experimental, off label, y reservado principalmente para los casos graves, de neumonía por SARS Cov-2.8
La Organización Mundial de la Salud (OMS), el National Institute of Health (NIH) y el Centro de Control de Enfermedades (CDC) de Estados Unidos indican que el tratamiento es de soporte y sintomático, en base a oxigenoterapia u otras medidas de sostén respiratorio según la severidad clínica. Los corticoides sistémicos no están recomendados en la neumonía viral ni en el distress respiratorio y podrían prolongar la replicación viral. Su uso podría estar indicado por otra situación como una exacerbación de EPOC o shock séptico.8-10
Dos estudios con metilprednisolona se están llevando a cabo para evaluar su eficacia en el tratamiento de pacientes con insuficiencia respiratoria aguda severa (NCT 04244591 y NCT04323592). El uso de antibióticos, sobre todo los de amplio espectro, excepto que exista una coinfección bacteriana, tampoco se recomienda.8
El uso de todos los fármacos que se han comentado hasta ahora en estos documentos se basa principalmente en datos de estudios in vitro o en el uso de estos medicamentos en epidemias previas a virus similares y estudios observacionales o estudios abiertos de los primeros países afectados. La lista de fármacos en investigación continúa creciendo. Lo importante es poder hacer un análisis crítico de esta información, tanto como del uso responsable y racional que se requiere con los fármacos que se usen experimentalmente.
Al 28 de marzo, una búsqueda en la base de datos Clinicaltrials.gov , donde se registran la mayoría de los estudios clínicos en curso, utilizando el término “Covid-19”, mostró 202 estudios registrados. De estos 2 tercios son intervencionistas y el resto observacionales, la mayoría de ellos incluye pacientes asiáticos y casi la mitad corresponden a fase 2. Dentro de los medicamentos incluídos se encuentran hidroxicloroquina, ritonavir, lopinavir, cloroquina, interferón alfa, azitromicina y oseltamivir. A su vez, dentro de la categoría de agentes anti-infecciosos aparecen fármacos que no fueron categorizados por nombre pero que igualmente se ven mencionados con bastante frecuencia, como el caso de recibir y arbidol, y otros dentro de la categoría de anticuerpos monoclonales.
Es posible que existan más estudios en curso o finalizados que no llegan a registrarse en el Clinicaltrials.gov de Estados Unidos sino en la base de datos China , por lo que hay que ser aún más cauteloso y crítico al hacer revisiones y considerar cuales son las fuentes de información que se están utilizando. Por ejemplo, en un estudio reciente se cita que al 25 de febrero de 2020, se habían realizado 21 estudios sobre el tratamiento de COVI-19 con cloroquina.11
Otro aspecto fundamental y que comienza a ser resaltado a la luz de la mayor disponibilidad de estudios clínicos es la necesidad de aumentar la rigurosidad de los mismos. En un artículo publicado recientemente en la Revista China de Epidemiología se menciona que si se utiliza un paciente leve como objeto de investigación clínica, una de las variables primarias que proponen es la tasa de curación. Según los datos actuales, la tasa de curación para pacientes leves puede alcanzar más de 90%. Si el fármaco de prueba puede mejorar la efectividad al 95%, cada ensayo requiere casi 1000 participantes. Si se selecciona al paciente crítico como objeto de investigación, la tasa de mortalidad debe ser la variable primaria de análisis. Según los datos actuales, la tasa de mortalidad del paciente grave recién diagnosticado es de 6%. Si el fármaco de prueba puede reducir la tasa de mortalidad en 50%, teóricamente, cada ensayo debe incluir al menos 800 pacientes críticos. También, señalan que si bien algunos autores pueden considerar que se puede ser menos riguroso en contextos como este, ellos creen que las consecuencias pueden ser peores, sacar conclusiones infundadas y que “el riesgo de medicamentos ineficaces no se puede transmitir a los pacientes”.12-13
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