Boletín Farmacológico

Mitos en el uso de antidepresivos (1)
¿Cuáles pacientes con depresión precisan un antidepresivo?

Dres. Emiliano Pagano, Viviana  Dominguez, Leandro Barboza, Noelia Speranza, Gustavo Tamosiunas

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Del análisis de la evidencia disponible actualmente, no es posible contestar en forma categórica ni por la afirmativa ni por la  negativa a esta aparente simple pregunta. Existen muchas investigaciones al respecto, pero la controversia persiste y de allí es que surge nuestra preocupación de expresar en este artículo algunos puntos que creemos importante como insumos para una necesaria reflexión al respecto. Si tomamos en cuenta el crecimiento casi explosivo que vienen teniendo estos medicamentos en muchos países y las controversias que surgen del análisis de la evidencia notaremos que se impone detenernos para intentar comprender el por qué de esta nueva tendencia en nuestra cultura de prescripción.
El uso de medicamentos para el tratamiento de la depresión ha evolucionado desde la aparición de los clásicos antidepresivos tricíclicos e inhibidores de la monoamino-oxidasa descubiertos en forma casual y que dieron lugar a la “vieja hipótesis monoaminérgica de la depresión”, a un enfoque molecular selectivo, encabezados por los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)1. A pesar de que la eficacia antidepresiva de estos últimos no difiere sustancialmente del resto de los fármacos antidepresivos, su diferente perfil de riesgo facilitó y extendió su uso desde su comercialización 1.  
Diversos países europeos, como Inglaterra, Portugal, y España, así como Estados Unidos y Chile han mostrado un aumento en el consumo de antidepresivos, a expensas de los ISRS. En el caso de España, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios informó un aumento de 200% desde el año 2000 al 2013; mientras que Portugal aumentó su consumo de 18,7 en 1995 a 74,7 en 2009  y en Inglaterra se constató un aumento de 165% en la prescripción entre 1998 y 2012. Por otra parte en Estados Unidos 12% de la población mayor de 12 años consume antidepresivos. A nivel regional  Chile aumentó el consumo de este grupo de medicamentos 470% desde 1992 a 2004 2-6. A nivel nacional la información es escasa. Según datos preliminares de la Sexta  Encuesta Nacional en Hogares sobre Consumo de Drogas realizada en 2014 10,6% de la población mayor de 15 años  consumió en alguna oportunidad algún antidepresivo en su vida lo que muestra 4% de aumento en relación a los datos de la quinta encuesta nacional de 2012 7.
Nos referiremos a estudios de eficacia de antidepresivos en el Trastorno Depresivo Mayor, analizando algunos estudios que han llevado a reflexionar sobre su beneficio.  
Frente a dicho aumento en la prescripción surgen recomendaciones para la práctica clínica de autoridades reconocidas por su seriedad como la guía de práctica clínica británica NICE publicada en 2009 para el tratamiento de la depresión. Allí se recomienda  que el tratamiento farmacológico no se debe utilizar rutinariamente en depresión leve ya que la relación riesgo beneficio es pobre.
Esta misma recomendación es recogida en otras guías de práctica clínica a nivel internacional (España, Colombia y México) 8-11.  La OMS sostiene que “Los antidepresivos pueden ser eficaces en la depresión moderada a grave, pero no son el tratamiento de elección en los casos leves” 12. Propone que los tratamientos de primera línea para la depresión leve sean las intervenciones psicosociales12.
Por otra parte en las fichas técnicas de los principales ISRS no se distingue el grado de severidad del Trastorno Depresivo mayor para establecer su indicación de uso13-14. Sin embargo en la mayoría  de  los estudios de ISRS e ISRSN el promedio de los valores de la escala Hamilton de depresión utilizados en los estudios pivotales fue de 21,6 (17,6-28,4) 15. Según esta escala los pacientes con puntuaciones 19-22 son clasificados como
severamente deprimidos16.

Describiremos dos metaanálisis que evaluaron eficacia de  varios antidepresivos en  depresión severa. La particularidad de estos estudios es que se  excluía a los pacientes “respondedores de placebo” e incluian estudios no publicados17-18.
En el metanálisis realizado por Kirsch y colaboradores en 2008 la diferencia encontrada  entre placebo y antidepresivos fue de significancia clínica exclusivamente en pacientes deprimidos severamente lo que, según  plantearon los autores de este estudio, se debió principalmente a una menor respuesta en el grupo con placebo más que a una mayor respuesta en el grupo con antidepresivos17.  
En el metaanálisis realizado por Khan y colaboradores 2009 encontraron que en los grupos tratados con antidepresivos la magnitud de la reducción sintomática fue relacionada con la severidad de la depresión. Sin embargo,  en los grupos con placebo, esta relación fue inversa, a mayor puntaje inicial de la escala Hamilton menor fue el cambio sintomático hallado. Los autores concluyen  que los resultados encontrados sugieren que la severidad influye en la variable principal de los ensayos clínicos, por lo que sus resultados deberían ser tenidos en cuenta para el diseño de futuras investigaciones18.
Luego de estos dos metanaálisis, en 2010 Fournier y colaboradores realizaron otro con el objetivo de evaluar el beneficio de los antidepresivos en comparación con el placebo en pacientes con distintos grados de severidad de depresión. Se incluyeron 718 pacientes ambulatorios, provenientes de 6 estudios, con un periodo de seguimiento de por lo menos 6 semanas.  En este estudio, las diferencias entre el tratamiento farmacológico y placebo alcanzó la significancia clínica en pacientes con un valor en la escala mayor a 25. Los autores de este estudio concluyeron que la magnitud del efecto antidepresivo podría ser mínima o inclusive inexistente en pacientes con depresiones moderadas o leves 19.

En 2008, la  “European Medicine Agency” (EMA), a pesar del cuestionamiento de la eficacia de estos medicamentos,  elaboró un reporte en el cual se  sostiene  que la aprobación de los antidepresivos se realizó evaluando adecuadamente la relación riesgo-beneficio. Según esta agencia, la valoración de la eficacia antidepresiva utilizando solamente los cambios en una escala no es adecuada para evaluar la significancia clínica y no es suficiente para lograr la aprobación del medicamento. Tanto la significancia estadística (evaluada por cambios en una escala validada) y significancia clínica (evaluada por la tasa de respondedores) deben ser demostrados en ensayos clínicos para que un antidepresivo sea aprobado. La variable que considera la EMA para la aprobación es la tasa de respondedores para evaluar relevancia clínica, por tanto CHMP “Committee for Medicinal Products for Human Use" concluye que  no se han identificado problemas de salud publica 23.
Por otro lado según la guía británica NICE, solo debe considerarse el tratamiento farmacológico de las depresiones leves en aquellos pacientes con antecedentes de depresión moderada o severa, duración mayor a 2 años, o frente al fracaso terapéutico de otras intervenciones 8.
Sería importante considerar a la hora de la selección de los tratamientos este tipo de enfoque en función de la severidad del trastorno, para no exponer de modo innecesario a los pacientes a un tratamiento farmacológico de beneficio cuestionado y con potenciales riesgos.

El problema tiene carácter metodológico y en cierto modo epistémico. Se hace  necesario discutir qué se debería exigir en los diseños de estudios clínicos postcomercialización de antidepresivos para evaluar su beneficio, de modo de poder hacer una correcta interpretación de la validez interna y externa de los mismos. Como fue recogido en el documento de la EMA 23, no solo importa la diferencia estadística de las escalas validadas  para depresión, sino la traducción y relevancia clínica de esos cambios. Además agrega la necesidad de que  esos beneficios sean comprobados en estudios a largo plazo.
El placebo juega un rol importante en el tratamiento de la depresión y las diferencias en eficacia entre los antidepresivos son poco importantes del punto de vista clínico. Estos aspectos deberían tenerse presentes a la hora de la prescripción en los pacientes deprimidos; con mayor énfasis aún en los pacientes portadores de una depresión leve.

Como concluyen varios de los autores citados en este artículo, hay pocos motivos para prescribir antidepresivos a cualquier paciente con depresión, excepto en los pacientes con depresión más grave o cuando las alternativas se hayan mostrado ineficaces. Parece importante reforzar otras medidas no farmacológicas previo al inicio sistemático de antidepresivos en pacientes con depresión leve.



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