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Cilostazol: ¿cuál es su lugar en la terapéutica ?

Br. Carolina Amigo, Dres. Maynés López,  Alejandro Goyret, Gustavo Tamosiunas


El  cilostazol  es  un  vasodilatador utilizado en el tratamiento sintomático de la claudicación intermitente, aprobado en 1999 por la FDA, y en el año 2009 por la Agencia Europea de medicamentos (EMA).
En nuestro país integra el Formulario Terapéutico de Medicamentos 2012, indicado para el tratamiento sintomático de  la claudicación intermitente dolorosa.
En el año 2011 se inició en Europa la reevaluación de la relación beneficio-riesgo del cilostazol a partir de notificaciones  al sistema español de farmacovigilacia de sospechas de reacciones adversas cardiovasculares y hemorrágicas.
Como consecuencia, en marzo de 2013,  finalizada la evaluación, se establecieron restricciones y cambios en la ficha técnica por parte de las agencias reguladoras europeas.

Según la ficha técnica española, el cilostazol está indicado para mejorar la distancia máxima y excenta de dolor que pueden caminar los pacientes con claudicación intermitente en el estadio II de la clasificación de Fontaine de enfermedad arterial periférica (sin dolor en reposo ni indicios de necrosis tisular periférica). La dosis recomendada es de 200 mg/d repartidos en dos tomas.

El cilostazol es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa III, enzima responsable de la degradación del adenosín monofosfato cíclico (AMPc). El aumento de las concentraciones del AMPc en las células musculares lisas de los vasos sanguíneos produce vasodilatación y reducción de su proliferación. En  las  plaquetas reduce  la concentración de calcio  intracelular,  evitando  su activación  y  agregación. Tiene efecto  inotrópico positivo, aumenta  la frecuencia cardíaca, y  el flujo coronario. Además,  reduce  la  concentración  plasmática  de  triglicéridos  y aumenta  la de colesterol unido a  lipoproteínas de alta densidad (cHDL), sin modificar  las concentraciones de colesterol  total ni de colesterol unido a  lipoproteínas de baja densidad (cLDL). El efecto sobre el perfil lipídico no tiene  relevancia clínica demostrada.

Eficacia
La aprobación del cilostazol  se basó en datos  de 6 ensayos clínicos controlados (ECC) de corta duración (12 a 24 semanas) y un ECC de larga duración (3 años y medio), con un numero de pacientes entre 81 y 698. En 5 de los ensayos se comparó cilostazol (50 mg o 100 mg dos veces al día) con placebo, el sexto utilizó como comparador activo pentoxifilina (400 mg tres veces al día). La variable principal de eficacia en estos estudios ha sido la distancia máxima caminada en una cinta sin fin. Las variables secundarias  incluyeron  la distancia caminada hasta  la aparición del dolor, el  índice de presión  tobillo  / brazo  (IPTB) y  los cambios que percibieron  los pacientes en  la calidad de vida o en el estado  funcional.
Todos los ensayos incluyeron hombres y mujeres de 40 o más años de edad con claudicación intermitente estable de moderada a grave de al menos seis meses de duración secundaria a arteriopatía periférica. Se excluyó  de  estos  estudios  a  los  pacientes  con  dolor  isquémico  en  reposo,  trombosis  venosa  profunda, hipertensión, obesidad mórbida, neoplasia, cardiopatía  isquémica sintomática,  trastornos hemorrágicos y embarazo, además de los pacientes en tratamiento con antiagregantes, anticoagulantes, hemorreológicos o antiinflamatorios.

Comparado con  placebo, cilostazol 100 mg dos veces al día incrementó  la distancia máxima caminada respecto al valor basal (intervalo   mínimo 76 m; máximo 129 m)  (intervalo: mínimo -17 m y máximo 37 m)  y la distancia caminada hasta la aparición del dolor (intervalos mínimos y máximos con cilostazol entre 43 y 68 m; con placebo, entre 3,5 y 23 m).
Se comparó cilostazol 100 mg dos veces al día con pentoxifilina 400 mg tres veces al día y placebo en 3 ECC a corto plazo (24 semanas) con 689, 370 y 785 pacientes respectivamente.
En el único, de estos estudios que fue publicado, se observó que  cilostazol  mejoro la máxima distancia caminada (107 m) en comparación con pentoxifilina (64 m)
y con  placebo (65 m). En los dos ensayos no publicados no hubo diferencias ni entre cilostazol y pentoxifilina ni entre ninguno de los dos con el placebo en la distancia máxima caminada. En los tres ensayos el porcentaje de abandonos del grupo de cilostazol, a pesar de la corta duración, fue mayor del 20%.
En el ensayo a largo plazo (fase IV), hecho a solicitud de la FDA para evaluar los efectos a largo plazo  sobre la mortalidad y su seguridad, se incluyeron 1.435 pacientes con claudicación intermitente. La variable principal fue la mortalidad total y como variables secundarias se incluyó la morbimortalidad cardiovascular y la progresión de la enfermedad. La mediana de seguimiento fue de 18 meses. Al final del periodo de estudio, el número de muertes fue similar entre los grupos, 49 con cilostazol y 52 con placebo. No hubo tampoco diferencias en ninguna de las variables secundarias. El ensayo terminó prematuramente, debido a que el número de muertes era inferior al previsto en el protocolo del ensayo y a una elevada tasa de abandonos que pone en duda su tolerabilidad a largo plazo.

Posteriormente en 2008   se publicó un metanálisis  (grupo Cochrane) de 7 ensayos clínicos aleatorizados, controlados y doble ciego, que comparaban  el  efecto  del  cilostazol  frente  a  placebo  en  más  de  1500  pacientes.   Concluyó que  cilostazol aumenta significativamente  la distancia  inicial de claudicación en estos pacientes en una media de 31,1 m (IC 95% 21,3-40,9) con un tratamiento de 100 mg/12 horas y en una media de 41,3 m (IC 95% 7,1-89,7) para una dosis de 50 mg/12 horas. La mejoría no resultó significativa para una dosis de 150 mg/12 horas  (media 15,7 m;  IC 95%  -9,6-41). También demostró una  mejoría  significativa  en  la  distancia  máxima  de  claudicación  en  698  pacientes  en tratamiento  con  100 mg/12  horas  de  cilostazol  frente  a  400 mg/8  horas  de  pentoxifilina (media  42,9  m;  IC  95%  15,3-70,5).  La  mejoría  en  las  distancias  de  claudicación  era evidenciable a las 4ª semana de tratamiento , se mantenía a lo largo  de  todo  el  periodo  de  tratamiento  y  empeoraba  tras  la  retirada  del  fármaco,  lo  que indica la necesidad de mantener el tratamiento a largo plazo para mantener sus efectos.


Seguridad
Dentro de las reacciones adversas registradas en la ficha técnica como  muy frecuentes (incidencia ≥ 1/10) se destacan  la cefalea y las alteraciones del tránsito digestivo bajo, con diarrea y disminución de la consistencia de las heces. Dentro de las frecuentes (incidencia ≥ 1/100 a < 1/10) se ubican: equimosis, cardiovasculares (palpitacionesn, taquicardia, dolor torácico, arritmia, extrasístoles ventriculares) gastrointestinales (náusea y vómitos, dispepsia, flatulencia, dolor abdominal), erupción cutánea, prurito, edema (facial y periférico), vértigo,  rinitis, faringitis, y astenia.

Los principales cambios  en la ficha técnica a partir de la revisión de la Agencia Española de Medicamentos se realizaron en las indicaciones de uso, y contraindicaciones.
A las contraindicaciones ya existentes: hipersensibilidad conocida al cilostazol o a alguno de sus excipientes, insuficiencia renal grave, insuficiencia hepática moderada o grave, insuficiencia cardíaca congestiva, pacientes con cualquier predisposición conocida a las hemorragias (por ej., úlceras pépticas activas, hemorragia cerebral, retinopatía diabética proliferativa, hipertensión arterial mal controlada), antecedentes de taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o ectopia ventricular multifocal, prolongación del intervalo QT y embarazo; se le agregaron: angina inestable, infarto de miocardio o  intervención coronaria en los últimos seis meses, antecedentes de  taquiarritmia severa y uso de dos o más antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes.
Dentro de las indicaciones terapéuticas y dosificación la  Agencia recomendó a los profesionales de la salud que sólo debe utilizarse para claudicación intermitente en aquellos pacientes en los que los cambios en el estilo de vida por si solos no hayan resultado efectivos. El inicio del tratamiento deberán realizarlo médicos con experiencia en el manejo de la arteriopatía periférica, evaluando el beneficio a los tres meses y suspendiendo el tratamiento si no se observa un beneficio clínicamente relevante; reducir la dosis de cilostazol a 50 mg dos veces al día en pacientes que utilizan inhibidores potentes de CYP3A4 y 2C19.
La incorporación de esta nueva información a la ficha técnica y el prospecto está pendiente de la correspondiente decisión de la Comisión de la Unión Europea.

Lugar en la terapéutica
El tratamiento de la claudicación intermitente (CI) combina medidas preventivas para evitar eventos cardiovasculares, como son la modificación de los factores de riesgo (principalmente el tabaquismo), los programas de ejercicio físico y el tratamiento antiagregante, junto con el tratamiento de los síntomas de la claudicación. Los programas de ejercicio físico supervisado constituyen el mejor tratamiento en los pacientes con CI, al reducir el riesgo cardiovascular y mejorar los síntomas .
Entre los fármacos utilizados para el tratamiento sintomático , además de cilostazol, se encuentran  pentoxifilina,  naftidrofurilo y  buflomedilo ( recientemente retirado del mercado) que proporcionan un beneficio sintomático muy modesto. Cilostazol como “novedad terapéutica” sólo se ha estudiado contra placebo y comparado con pentoxifilina y, en base a la evidencia actualmente disponible, solo ha mostrado una leve eficacia sintomática, de escasa relevancia clínica. En el único ensayo en el que se evaluaron variables de morbimortalidad no fue mejor que el placebo y se produjo un importante porcentaje de abandonos, más del 60%. Los pacientes con claudicación intermitente son habitualmente polimedicados y con alto riesgo cardiovascular. Este medicamento presenta frecuentes efectos adversos cardiovasculares, numerosas contraindicaciones y precauciones además de interacciones con antihipertensivos, anticoagulantes, antiagregantes e inhibidores de la bomba de protones, todos ellos de uso muy frecuente.

El comité de evaluación de medicamentos de Euskadi y Navarra califico a este fármaco como “No supone un  avance terapéutico” y finalizo su informe exponiendo que el cilostazol supone “Importantes riesgos y baja tolerabilidad para un modesto beneficio”.
En ningún trabajo se demostró efectos sobre variables duras como mortalidad o evolución de la arteriopatía, siendo su beneficio clínico poco relevante y es un medicamento con  problemas de seguridad importante, por lo que su relación riesgo beneficio es desfavorable.  

Bibliografía:

 
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